糖尿病（DM）是一種慢性代謝性疾病，由于生活方式和肥胖，其發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家和富裕國家呈上升趨勢。DM 的治療一直備受關(guān)注，并且在該領(lǐng)域做出了重大努力。外泌體屬于具有納米級(jí)特征（30-150 nm）的細(xì)胞外囊泡，參與細(xì)胞間通訊和保持體內(nèi)平衡。

01什么是糖尿病

      糖尿病是一種代謝疾病，會(huì)改變蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的代謝。糖尿病的發(fā)病率似乎在不同的時(shí)間線呈上升趨勢。2019年，全球糖尿病患病率為9.3%；2030 年似乎為 10.2%，2045 年更高（10.9%）。

      I 型糖尿病 (TIDM) 和 II 型糖尿病 (TIDM) 是臨床過程中在患者中觀察到的最常見的糖尿病類型。TIDM 是一種自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)赜绊懸认僦械?β 細(xì)胞并去除他們的胰島素分泌能力和降低血清葡萄糖水平。TIDM 的治療似乎至關(guān)重要，缺乏管理會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。TIDM是β細(xì)胞分泌胰島素的最常見類型。

02外泌體和β細(xì)胞功能

1、外泌體和β細(xì)胞功能

      胰腺中有大量的朗格漢斯胰島，估計(jì)有 100 萬個(gè)，每個(gè)胰島由大約 1000 個(gè) β 細(xì)胞組成，總重量為 0.9 克。β 細(xì)胞對(duì) DM 和肥胖等各種條件作出反應(yīng)。有趣的一點(diǎn)是肥胖個(gè)體的β細(xì)胞團(tuán)。

      肥胖患者血漿中胰島素水平升高，稱為高胰島素血癥，是預(yù)防胰島素抵抗的一種補(bǔ)償過程。因此，肥胖患者的 β 細(xì)胞數(shù)量增加，從而誘發(fā)高胰島素血癥。

      然而，在 TIIDM 中存在一些見解，即由于 TIIDM 患者的胰島素水平很高， TIID 中 β 細(xì)胞的質(zhì)量不變或增強(qiáng)。因此，β細(xì)胞功能及其質(zhì)量對(duì)于預(yù)防DM很重要。

2、外泌體和胰島素抵抗

      細(xì)胞對(duì)胰島素的無反應(yīng)和誘導(dǎo)胰島素抵抗在 TIIDM 中很常見，在某些情況下，在肥胖人群中也可以觀察到。胰島素由 54 個(gè)氨基酸組成，這種肽在 β 細(xì)胞中產(chǎn)生。

      胰島素的作用是顯著促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖消耗，并抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生。此外，胰島素通過上調(diào) GLUT4等 GLUT 的表達(dá)和活性來增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。

      然而，有一些原因?qū)е乱葝u素抵抗。例如，在肥胖人群中，脂肪堆積會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放、脂肪分解增加和脂肪因子釋放減少。這些影響導(dǎo)致與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪酸和游離甘油水平升高。

3、外泌體和糖尿病并發(fā)癥治療

      糖尿病的傷口愈合過程延遲，患者容易出現(xiàn)慢性不愈合傷口。在糖尿病傷口中，促炎細(xì)胞因子和蛋白酶水平高，生長因子水平低。更多超過 70% 的 糖尿病 患者接受糖尿病藥物治療，而對(duì)于這些藥物對(duì)傷口愈合過程的影響知之甚少。

      傷口愈合過程復(fù)雜，會(huì)發(fā)生各種細(xì)胞和分子機(jī)制，包括炎癥、增殖、血管生成、膠原沉積和重新上皮化。傷口愈合的第一步是募集免疫細(xì)胞以消除病原體，然后步驟，傷口相關(guān)基因通過切割表皮邊緣進(jìn)行過度表達(dá)以介導(dǎo)細(xì)胞遷移。下一步是成纖維細(xì)胞的增殖和遷移以產(chǎn)生傷口肉芽組織，并且許多成纖維細(xì)胞可能發(fā)生分化以改善傷口收縮。然后，血管生成，傷口愈合過程結(jié)束。這些過程中的每一個(gè)過程中的干擾都可能導(dǎo)致傷口愈合延遲。

03外泌體改善糖尿病病變

      糖尿病病變在美國每年造成 100 億美元的損失。因此，應(yīng)努力預(yù)防和管理糖尿病性病變。值得注意的是，抗糖尿病藥物已顯示出改善糖尿病相關(guān)腦損傷的潛力。

      外泌體可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的凋亡。芍藥苷的給藥改善了來自雪旺細(xì)胞的外泌體的治療效果，并促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)和完整性。

      從間充質(zhì)干細(xì)胞中分離的外泌體顯示出改善糖尿病周圍病變的潛力。受這些外泌體影響的潛在分子途徑非常重要。來自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體具有攜帶miRNA-146a的能力。富含 miRNA-146a 的外泌體提高了神經(jīng)傳導(dǎo)速度，同時(shí)它們可以降低熱和機(jī)械刺激閾值。這些外泌體通過單核細(xì)胞預(yù)防炎癥并抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化以改善糖尿病病變。富含 miRNA-146a 的外泌體可以抑制 TLR-4/NF-κB 軸，從而減輕糖尿病病變。

      外泌體可以影響糖尿病中的 β 細(xì)胞。源自胰腺癌細(xì)胞的外泌體損害 β 細(xì)胞功能并導(dǎo)致 DM 發(fā)展。值得注意的是，外泌體還可以通過上調(diào) Pdx-1、TGF-β、Smad2 和 Smad3 的表達(dá)水平來促進(jìn) β 細(xì)胞的再生和功能。

      外泌體同時(shí)具有促糖尿病和抗糖尿病活性。同樣的故事也發(fā)生在胰島素抵抗中。富含 miRNA-3075 的外泌體可誘導(dǎo)胰島素敏感性，而降低 IRS-1、HSL 和 PI3K/Akt 表達(dá)水平的外泌體可刺激胰島素抵抗。

      糖尿病并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜變性、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病傷口愈合、動(dòng)脈粥樣硬化、病變和腎病，可以受到外泌體的雙重調(diào)節(jié)。有趣的一點(diǎn)是評(píng)估外泌體在 DM 患者中的功能的臨床試驗(yàn)，基于這些研究，外泌體可以來自各種來源，例如尿液，以檢測妊娠晚期的妊娠 DM。外泌體中 miRNA、lncRNA 和 circRNA 的富集決定了外泌體在 DM 中的功能及其生物標(biāo)志物作用。盡管不同的實(shí)驗(yàn)探索了外泌體在 DM 中的作用，但仍存在一些局限性，應(yīng)成為未來研究的重點(diǎn)。